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蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2006-08-28
90年代初期開始實施的人類基因組計劃,在經(jīng)過各國科學(xué)家近10年的努力下,已經(jīng)取得了巨大的成就。不僅完成了十余種模式生物(從大腸桿菌、釀酒酵母到線蟲)基因組全序列的測定工作,還有望在2003年提前完成人類所有基因的全序列測定。那么,知道了人類的全部遺傳密碼即基因組序列,就可以任意控制人的生老病死嗎?其實并不是這么簡單;蚪M學(xué)(genomics)雖然在基因活性和疾病的相關(guān)性方面為人類提供了有力根據(jù),但實際上大部分疾病并不是因為基因改變所造成。并且,基因的表達(dá)方式錯綜復(fù)雜,同樣的一個基因在不同條件、不同時期可能會起到完全不同的作用。關(guān)于這些方面的問題,基因組學(xué)是無法回答的。所以,隨著人類基因組計劃的逐步完成,科學(xué)家們又進(jìn)一步提出了后基因組計劃,蛋白質(zhì)組(proteome)研究是其中一個很重要的內(nèi)容。
那么,基因組和蛋白質(zhì)組到底有什么聯(lián)系?我們可以這樣理解生命,遺傳信息從DNA(基因)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N被稱作mRNA的中間轉(zhuǎn)載體,然后再合成各式各樣的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和功能蛋白質(zhì),構(gòu)成一種有機(jī)體,完成生命的功能;→ mRNA→蛋白質(zhì),三位一體,構(gòu)成了遺傳信息的流程圖,這即是傳統(tǒng)的中心法則,F(xiàn)在已經(jīng)證明,一個基因并不只存在一個相應(yīng)的蛋白質(zhì),可能會有幾個,甚至幾十個。什么情況下會有什么樣的蛋白,這不僅決定于基因,還與機(jī)體所處的周圍環(huán)境以及機(jī)體本身的生理狀態(tài)有關(guān)。并且,基因也不能直接決定一個功能蛋白。實際上,往往是通過基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)產(chǎn)生一個蛋白質(zhì)前體,在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行加工、修飾,才成為一個具生物活性的蛋白質(zhì)。這樣的蛋白質(zhì)還通過一系列的運輸過程,到組織細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)?shù)奈恢貌拍馨l(fā)揮正常的生理作用。基因不能完全決定這樣的蛋白質(zhì)后期加工、修飾以及轉(zhuǎn)運定位的全過程。而且,這些過程中的任何一個步驟發(fā)生微細(xì)的差錯即可導(dǎo)致機(jī)體的疾病。紐約Rockefeller大學(xué)的細(xì)胞和分子生物學(xué)家Günter Blobel博士就是因其“蛋白質(zhì)內(nèi)在的信號分子活性,調(diào)節(jié)自身的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和定位”研究上的卓越成就,獲得了1999年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎和生理學(xué)獎。近些年來人們又發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)間亦存在類似于mRNA分子內(nèi)的剪切、拼接,具有自身特有的活動規(guī)律。這種自主性不能從其基因編碼序列中預(yù)測,而只能通過對其最終的功能蛋白進(jìn)行分析。因此說,基因雖是遺傳信息的源頭,而功能性蛋白是基因功能的執(zhí)行體;蚪M計劃的實現(xiàn)固然為生物有機(jī)體全體基因序列的確定、為未來生命科學(xué)研究奠定了堅實的基礎(chǔ),但是它并不能提供認(rèn)識各種生命活動直接的分子基礎(chǔ),其間必須研究生命活動的執(zhí)行體-蛋白質(zhì)這一重要環(huán)節(jié)。蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)研究即旨在解決這一問題。
蛋白質(zhì)組(proteome)一詞,源于蛋白質(zhì)(protein)與 基因組(genome)兩個詞的雜合,意指“一種基因組所表達(dá)的全套蛋白質(zhì)”,即包括一種細(xì)胞乃至一種生物所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組的研究不僅能為生命活動規(guī)律提供物質(zhì)基礎(chǔ),也能為眾多種疾病機(jī)理的闡明及攻克提供理論根據(jù)和解決途徑。通過對正常個體及病理個體間的蛋白質(zhì)組比較分析,我們可以找到某些“疾病特異性的蛋白質(zhì)分子”,它們可成為新藥物設(shè)計的分子靶點,或者也會為疾病的早期診斷提供分子標(biāo)志。確實,那些世界范圍內(nèi)銷路最好的藥物本身是蛋白質(zhì)或其作用靶點為某種蛋白質(zhì)分子。因此,蛋白質(zhì)組學(xué)研究不僅是探索生命奧秘的必須工作,也能為人類健康事業(yè)帶來巨大的利益。
與基因重組、表達(dá)、序列分析的快速、自動化程度相比,到最近為止,機(jī)體組織細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的序列分析只是實驗室小規(guī)模研究項目。隨著對生物學(xué)、物理、化學(xué)及信息學(xué)的各種尖端技術(shù)的綜合應(yīng)用,蛋白質(zhì)組研究也正逐步變成高產(chǎn)量、高精確度的分析過程,F(xiàn)今,蛋白質(zhì)組研究中主要應(yīng)用的技術(shù)包括:雙相電泳(2-DE)、新型質(zhì)譜(MS)技術(shù)、數(shù)據(jù)庫設(shè)置與檢索系統(tǒng)等。為了保證分析過程的精確性和重復(fù)性,大規(guī)模樣品處理機(jī)器人也被應(yīng)用。整個研究過程包括:樣品處理、蛋白質(zhì)的分離、蛋白質(zhì)豐度分析、蛋白質(zhì)鑒定等步驟。當(dāng)前,蛋白質(zhì)組分析雖然以雙相電泳和質(zhì)譜分析為其技術(shù)基礎(chǔ),但離不開各種先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析和圖象分析軟件及網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的支持。
 
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