20℃±2℃還是25℃±2℃？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版，以下簡(jiǎn)稱(chēng)GMP）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。《藥品管理法》第四十三條明確規(guī)定：“從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求”。

現(xiàn)行GMP條款第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中，整個(gè)第三節(jié)內(nèi)容都是針對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性的考察，具體規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察的各項(xiàng)要求：第231條明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的，第234條規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察方案的具體內(nèi)容：

第二百三十一條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。

第二百三十四條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

（一）每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專(zhuān)屬的檢驗(yàn)方法；

（三）檢驗(yàn)方法依據(jù)；

（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；

（五）容器密封系統(tǒng)的描述；

（六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；

（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；

（八）檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

此處，對(duì)考察樣品的貯存條件規(guī)定為：應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。

2020年版《中國(guó)藥典》四部 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 中規(guī)定，穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，其中長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品貯存條件為“溫度 25℃±2℃或溫度30℃±2℃”，對(duì)于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

按照《中國(guó)藥典》凡例規(guī)定，藥品的貯存條件陰涼為不超過(guò)20℃，常溫（室溫）系指10℃～30℃。對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定常溫貯存的藥品，做持續(xù)穩(wěn)定性考察選擇《中國(guó)藥典》長(zhǎng)期試驗(yàn)所規(guī)定的溫度，選擇上述任一溫度即可；但對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定陰涼貯存的藥品，卻沒(méi)有與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。無(wú)論選哪個(gè)溫度都超出標(biāo)示的貯存溫度，企業(yè)該如何選擇呢?

監(jiān)管人員意見(jiàn)不一

在工作中發(fā)現(xiàn)，不只是企業(yè)有困惑，檢查員中觀點(diǎn)也不統(tǒng)一。

一種觀點(diǎn)認(rèn)為：對(duì)于陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，可按照《中國(guó)藥典》（2020年版）長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品貯存條件，選擇25℃±2℃來(lái)做。持此種觀點(diǎn)的人認(rèn)為，這樣做才符合GMP及藥典的要求。至于超出了藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的不超過(guò)20℃的貯存溫度，則可認(rèn)為是在做挑戰(zhàn)試驗(yàn)——如果25℃條件下都合格，陰涼條件就更沒(méi)有問(wèn)題了。

另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)選擇20℃±2℃的條件來(lái)做。實(shí)踐中持有此觀點(diǎn)的企業(yè)從業(yè)人員和檢查員不在少數(shù)，此觀點(diǎn)的理由主要來(lái)自于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）2017年8月30日作出的一則回復(fù)：對(duì)做持續(xù)性穩(wěn)定性考察是按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的貯存條件，還是按照藥典長(zhǎng)期試驗(yàn)的規(guī)定進(jìn)行，需要結(jié)合研發(fā)申報(bào)時(shí)的資料，如當(dāng)時(shí)在25℃±2℃進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究則應(yīng)保持一致，其他情況建議在溫度20℃±2℃條件下開(kāi)展。

還有人則建議，企業(yè)可在不同溫度下分別進(jìn)行藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，既可以規(guī)避法律風(fēng)險(xiǎn)，又能達(dá)到實(shí)際考察的目的。但這樣也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)資源的浪費(fèi)，增加無(wú)效勞動(dòng)，以及易帶來(lái)管理混亂、影響質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。

充分理解持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的

按照《藥品管理法》要求，企業(yè)應(yīng)依照GMP要求組織生產(chǎn)，最大限度地避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，保證的藥品質(zhì)量。GMP條款很多，包括正文及十幾個(gè)附錄，有些規(guī)定比較原則，有些則比較具體。筆者認(rèn)為，正確理解運(yùn)用GMP要把握好目的性，對(duì)有爭(zhēng)議的條款先不要想“怎么去做”，先弄清楚這么要求的目的是什么。

以本文探討的問(wèn)題為例，要先理解做持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的，是為了確定藥品在標(biāo)示的貯存條件下是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。在超出標(biāo)示的貯存條件下，比如按照GMP要求，陰涼貯存藥品在25℃±2℃條件下做持續(xù)穩(wěn)定性考察，雖合法但不合理，做出來(lái)的結(jié)果也就失去了做持續(xù)穩(wěn)定性考察的意義。然而，藥審中心的回復(fù)并不具有法律效力，如按照上文藥審中心的回復(fù)，對(duì)陰涼貯存藥品采取20℃±2℃條件下開(kāi)展持續(xù)穩(wěn)定性考察，又陷入了“合理但不合法”的局面。

而且，按照GMP要求，某些情況下應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品，重新加工、返工或回收的批次，都應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回。有文章稱(chēng)“溫度和濕度的變化會(huì)影響藥品的有效期，有試驗(yàn)顯示溫度升高2℃，產(chǎn)品的有效期將會(huì)縮短20%”。如果按長(zhǎng)期試驗(yàn)的25℃±2℃來(lái)做，結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有重大不良趨勢(shì)的可能性更大，如出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，企業(yè)是否該采取措施？

此外，持續(xù)穩(wěn)定性考察的對(duì)象是已上市藥品；至于上文有人提出的“挑戰(zhàn)試驗(yàn)”，那是藥品上市前研究的事情，更不是持續(xù)穩(wěn)定性考察關(guān)心的問(wèn)題。

建議：在GMP中增加特殊性規(guī)定

GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件，“應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。”——該規(guī)定本身沒(méi)有問(wèn)題。

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，試驗(yàn)的對(duì)象主要是研發(fā)申報(bào)階段的藥品，目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，為制定藥物的有效期提供依據(jù)。但藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn)，除上述提到的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃，還規(guī)定對(duì)溫度特別敏感的藥物可以在溫度5℃±3℃的條件下放置；對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃下放置。這幾個(gè)溫度分別對(duì)應(yīng)于貯存條件為常溫（10℃～30℃）、冷處（2℃～10℃）、冷凍，唯獨(dú)沒(méi)有與陰涼貯存（不超過(guò)20℃）相對(duì)應(yīng)的條件。我國(guó)藥典中長(zhǎng)期試驗(yàn)的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃，是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的，符合我國(guó)自然地理特點(diǎn)。

藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn)主要是研發(fā)申報(bào)階段為確定藥品的有效期而做。既然藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn)中沒(méi)有與陰涼貯存藥品對(duì)應(yīng)的溫度條件，而我國(guó)陰涼貯存的藥品占比又很大，就需要對(duì)GMP條款進(jìn)行修改。

有人建議，對(duì)GMP第234條考察樣品的貯存條件修改為：應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件，貯存條件為陰涼的藥品在溫度20℃±2℃條件下開(kāi)展。即增加對(duì)陰涼貯存藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的特殊性規(guī)定，從而解決實(shí)踐中合法不合理或合理不合法的問(wèn)題，更好指導(dǎo)藥品從業(yè)人員合規(guī)開(kāi)展工作，更好保障人民群眾用藥安全。