1.前言

    “GMP”是英文Good ManufacturingPractice 的縮寫，中文的意思是藥品生產質量管理規范。建立GMP的宗旨是通過規范化的生產和質量控制，最大限度的降低在藥品生產過程中發生交叉污染和混淆的危險性，確保藥品均一性、有效性的生產和控制，從而保證藥品的質量[1]。從某種意義上說，GMP是全面質量管理在藥品生產中的具體化。

    世界最早的藥品GMP于1962年誕生于美國，歷經美國FDA的數次修訂和不斷充實完善后，美國cGMP（Current Good Manufacturing Practices，動態藥品生產管理規范）已成為GMP領域先進技術水平的代表之一，為全世界用藥安全、有效發揮出越來越大的作用。我國首次頒布法定藥品GMP是在1988年，至今主要經歷過1992年、1998年、2010年三次修訂，仍待進一步的完善[2]。在我國推行藥品GMP工作的二十多年內，從引進GMP概念到推行GMP認證，目前已取得了階段性成果。但是由于我國GMP起步晚，出現了許多對GMP生搬硬套的現象，沒有真正的將GMP涵義貫穿于生產和質量管理的實際中。

    筆者在此將中國GMP與美國cGMP規范進行比較分析，旨在找出我國與世界先進生產管理規范之差距，進而提出一些改進建議，以激勵我們在GMP道路上不斷前進。

    2.中美GMP差異分析

    經過查閱最新文獻同時結合筆者的經驗進行分析，總結得到以下幾方面的差異。

    2.1 內容側重點不同

    盡管國內GMP規范和美國cGMP法規涉及的內容大體上一致，都是針對藥品生產過程中的三要素（硬件系統、軟件系統及人員管理規范），但二者側重點不同。王愷[3]與單國旗[4]都對此做過系統分析。

    2.1.1 硬件系統

    硬件內容包括廠房設施、沒備兩部分。美國cGMP對硬件要求少，但要求具體、詳細；我國GMP對硬件要求多，具體要求偏少。對于廠房設施的要求，美國cGMP簡單明了、邏輯清晰，以防止生產污染為中心，對廠房的設置、照明、通風、管件、污水和廢料的處理、廠房設施的維護等都作出了具體要求[4]。對于設備的要求，美國cGMP對于設備清潔保養程序規定了詳細的最低要求，關于自動化電子設備的要求較多，另外對注射用藥品可能用到的過濾器也作出了嚴格要求。與之對比，我國GMP要求不夠具體，而且沒有對于廢棄物排放和廠房維修的要求。

    2.1.2 軟件系統

    美國cGMP很重視軟件管理，對生產過程中實質性內容及人員要求較多；我國GMP對生產過程中的實質性內容及人員要求相對較少。美國GMP對未檢驗的物料管理、取樣程序、檢驗程序、已檢驗物料發放和回收、物料盛放容器，以及標簽管理、包裝管理均作了詳細嚴格的要求，有關于藥品有效期的規定，并且還對進料、設備鑒別、中間體檢驗、生產時間限制、返工等生產過程的各個環節都作了具體要求。我國GMP規范側重于對質量控制部門及其職責的要求，對于生產過程鮮有實質性內容，有的是基于文件記錄性質的控制，而且對物料的控制僅提出原則性要求。另外，我國GMP沒有關于藥品有效期的規定。可見中美GMP規范的在軟件部分差距較大。

    2.1.3 人員管理規范

    員工技能水平的高低直接影響制藥企業藥品質量，因此中美GMP都對從業人員作了具體要求。從內容上看，美國cGMP沒有像我國GMP一樣對員工的學歷作出硬性規定，而是要求員工在經過持續的專業培訓后保持對于cGMP規范的熟悉程度，這樣有利于把規范要求貫徹到日常工作中。另外，美國cGMP要求企業聘用的顧問基本都是富有經驗的專家。與其對比，而我國GMP沒有涉及“顧問”這一角色，對于相關負責人的學歷作出硬性規定。雖然新的《藥品GMP認證檢查評定標準》（2008年1月實施）中增加了培訓項，但并未強調要求持續性培訓。

    2.2 指導文件的詳細程度不同

    在美國cGMP的原則性條款都包含在聯邦法規中的CFR210和211部分中，這些條款一般很難變更和增補。因此，FDA以行業指南的形式發布了各種不同類型醫藥產品的GMP規范和具體GMP操作的行業規范，如一系列的“Guidance for Industry”文件，這些不斷增補和修訂的文件統稱為cGMP指導文件。有些行業指南是與新藥研發和藥品注冊相關的指導文件，如ICH（Q1～Q10）文件，這些文件中也包含了如何進行實驗方法驗證、工藝驗證等與GMP相關的內容，這些文件都是GMP檢查中需要依從的標準。還有一些指導文件屬于供GMP檢查員參考的檢查指南，如：《制劑生產商現場檢查指南》、《藥品質量控制實驗室檢查指南》、《清潔驗證檢查指南》等。另外，《實驗室檢查指南》是美國FDA檢查員實施GMP檢查的依據，也是藥品檢驗實驗室管理主要依從的規范，比較系統的規定了實驗室管理的各方面。

    中國GMP（2010年修訂）的條款過于簡單和概括，缺少對企業在如何依從GMP原則方面的具體指導和要求[5]。我國目前還沒有對任何特定的GMP操作制訂詳細的指導文件。很多具體的操作，例如設備確認和驗證、工藝驗證、分析方法驗證、無菌工藝驗證等，藥品生產企業都缺少詳細的規范依據。導致企業在對藥品檢驗室實行規范管理時“無據可依”，藥品監管人員檢查時也頗感“無章可循”。

    2.3 檢查形式不同

    美國FDA規定，藥品檢驗實驗室至少每兩年接受一次專門的、綜合性的cGMP檢查[6,7]，以保證企業按照現行GMP標準管理使其處于良好穩定的狀態。為確保實驗室檢查的效果，美國FDA會組織具備專業知識和豐富經驗的藥檢專家實施現場檢查。美國GMP中規定的檢查方式內容更為全面細致，而且關鍵環節重點突出，對生產工藝過程中的一些關鍵環節的具體操作條件、方法及生產驗證的結果非常重視。

    我國GMP規范中要求檢查的范圍廣，但關鍵環節不夠突出。并且，藥品GMP現場檢查對實驗室的檢查缺乏針對性，檢查深度不夠。沒有專門針對實驗室的檢查要求，對實驗室的檢查包含在對質量管理部門的檢查之中，難以在現場檢查過程中得到準確的判定實驗室運行是否合理、提供的報告是否真實可靠。

    2.4 實施的靈活性不同

    美國cGMP具有一定靈活性，目的是使質量管理更切合實際，更有利于或方便于生產。例如：各種cGMP指南都明確指出，指南不具有法律強制性，只是FDA對藥品生產的最新的指導思想，是對藥品生產企業的建議和指導，企業可以采用不同于指南的方法，只要是經過了充分的驗證，有數據證明自己的方法是正確的就可以采用。甚至連美國藥典都不具有法律效力。FDA提倡企業采取新方法和先進技術，如果這些新的方法和技術被證明優于現行GMP標準，就會對其進行評估、建議和修訂，完善現行的GMP標準。GMP修訂旨在反映FDA所堅持的管理規定與企業生產實踐相一致的理念，同時與國際標準接軌。而且，為保持美國GMP理念的先進性、制度的時效性，美國FDA規定每3年重新修訂一次GMP[8]。

    但是中國GMP，原則上要求企業必須依據GMP相關法規、中國藥典或法定檢驗方法，一般不得有任何改變。

    3.中國GMP改進建議

    為了縮短與美國cGMP的差距，我國藥品監管部門與制藥企業應聯合起來，共同努力將我們的藥品推出國門走向世界。筆者建議可以從以下幾方面加以改進。

    3.1 不斷修訂完善GMP

    縱觀美國cGMP的發展史，是一部不斷發展與完善的進步史。既然我國GMP與美國cGMP在軟件控制方面的差距最大，我們只有在此方面加大力度，努力完善。隨著管理科學的發展、科技的進步、質量觀念的提升，GMP的理論和技術也應該不斷完善和創新，以滿足動態化的要求。未來的GMP不能僅僅停留在GMP的條款之上，更加需要注重GMP內涵的體現和建設[9]。只有深刻理解內涵，嚴格把握執行原則，不斷提高自身生產管理水平，才能應對國際化的競爭。

    3.2 將GMP檢查制度化、規范化，提高檢查水平

    抓好GMP跟蹤檢查和認證后的動態監管，加強對藥品生產企業日常的監管工作，建立GMP全方位動態監管機制，制訂出切實有效的監管辦法，規定認證后的隨機監督抽查、有因檢查、跟蹤檢查內容，重點檢查認證現場檢查中發現的缺陷項的整改情況和藥品質量抽查中發現的問題，提高企業在日常生產過程中的安全意識。

    現階段GMP認證體制在GMP認證檢查過程中受到多方面的壓力及多種因素制約。應加強GMP檢查員隊伍建設，提高檢查員的業務素質和能力，熟練掌握和運用GMP認證檢查評定標準，保證藥品GMP認證的公平性和嚴肅性。同時，還應建立企業評價機制，開展對藥品生產企業監督等級評價工作，進一步推進安全信用體系建設，強化企業自律，樹立誠信理念。對監督等級高、誠信度好的企業可以免于或減少檢查頻次。對監督等級低，誠信度差的企業實施全面重點檢查。

    3.3 增強企業自律意識

    一個有效的能夠降低生產風險的質量系統，可以減少監管機構每次檢查的時間和檢查頻率。如果企業意識不到規范生產的重要性，只注意到眼前小利而忽視了企業的長遠發展，則就偏離了GMP的本質。實施GMP管理是一項長期的任務，對企業的生存和發展意義重大。企業應明白以規范保質量，以規范促發展的含意，應以自律為主，建立有效的內部監督機制，確保已制定的管理制度、操作文件有效執行，主動并堅持實施GMP管理。

    3.4 加快新技術在GMP實施過程中的應用

    做好GMP認證后，制藥企業軟硬件設施及管理能力得到了提升。但是如果制藥企業不大膽嘗試新的生產工藝，就不會利于新技術的創新。美國FDA在其GMP中鼓勵企業采用新技術、新工藝、新材料，促進企業在更高的技術水平上發展。我國GMP的實施也應當汲取美國經驗，在保證藥品安全有效的基礎上，采取有效措施，大力鼓勵制藥企業進行有效的技術創新，以實現我國制藥工業的蓬勃發展。新藥產品的研發是保證藥品生產企業可持續發展的一個重要因素。所以藥企必須加大科技創新力度，只有這樣才能更好的保證企業的發展。

    3.5 強化質量風險管理意識

    可以借鑒美國實行cGMP過程中實行的風險管理手段。FDA這樣強大的資源配置，尚且無法對藥品和藥品生產過程的所有方面進行同等透徹的檢查，更何況正在起步階段的我們。可以借鑒FDA在監督工業生產時，依據產品與工藝的特點，通過控制關鍵的生產工藝參數和產品質量指標，使該產品的風險性降至最低。質量風險管理的基本要求是，企業必須根據科學知識和經驗對藥品整個生命周期進行評估，并最終與保護患者目標相關聯，質量風險管理過程中，企業努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應[10]。風險管理是持續過程。尤其對具有保障人民用藥安全責任的醫藥行業來說，風險管理應從藥品研發開始貫穿于藥品生產、銷售周期。在未來，加強和提高我國藥品行業的風險管理意識勢在必行。這一點在我國新修訂的2010年版GMP中有了很好體現，引入了風險管理。

    3.6 強化監管隊伍建設，促進部門間協調

    隨著我國醫藥經濟的快速發展，新設備、新工藝、新材料不斷涌現，不少品種在原有注冊工藝的基礎上進行了改進及變更，但是通常監管還是會滯后于生產技術的發展。這就對監管隊伍提出了更高的要求，應在深入研究的基礎上，本著實事求是的原則，科學評價不同劑型、不同工藝的風險程度，根據不同的劑型分級、分類規范審批程序，妥善地解決這些問題。

    GMP認證與監督抽驗等監督手段需要協同，才能將監管部門的職能履行到位。如果認證現場檢查某企業評定結論為“通過”認證，但是其產品卻被國家藥品質量公報上公示抽驗不合格，這樣的GMP認證結果應該會遭受質疑。GMP現場檢查應該與被檢查企業的上市藥品質量監督動態結果協同起來，監管部門的認證現場評定與市場監督應該具有協同性、系統性。

    4.結語

    GMP動態化發展的科學技術不僅體現在充滿活力的文件化的質量管理體系的持續改進與自我完善中，也體現在對GMP各要素的過程方法的科學運用上。因此，動態的更新GMP標準是GMP發展的必然方向，也是藥品質量管理部門必需去做的一項重要工作。