又稱遲發型變態反應。是由致敏T細胞與相應抗原結合而引起的，以單核細胞浸潤和細胞變性壞死為特征的局部變態反應性炎癥。該類反應發生較遲緩，一般需經48～72小時，抗體和補體均不參與，多數無個體差異。目前一般認為，致敏T細胞的形成是發生本型變態反應的關鍵。當致敏T細胞與相應抗原結合后，可刺激靶細胞改變膜通透性，使細胞內K 逸出，Na 進入細胞，結果使細胞的滲透壓發生改變，細胞膨脹，最后裂解。但參與該反應的致敏T細胞并未破壞，仍可繼續破壞其他靶細胞。另外，致敏T細胞在殺傷靶細胞時，還會釋放出各種淋巴因子，引起單核細胞浸潤為主的炎癥變化，甚至壞死。主要病變是以單核細胞為主、由溶菌酶類引起的組織壞死。除接觸性皮炎和某些自身免疫性疾病外，其他Ⅳ型變態反應都無個體差異。Ⅳ型變態反應的發病機理與細胞免疫反應基本相同，兩者同時并存。由此可見，當致敏T細胞與相應抗原結合、發生反應后，對機體有有利的一面（細胞免疫的免疫防護作用），也有有害的一面（Ⅳ型變態反應）。一般來講，正常的細胞免疫反應既能局限和排除病原微生物，又不致造成組織的嚴重損傷。若反應過于強烈，超過正常，則會造成組織的嚴重損傷，發生變態反應。臨床上應用結核菌素試驗等皮膚試驗檢測機體的細胞免疫能力，就是利用這兩種關系來設計的。傳染性變態反應、接觸性皮炎、異體組織移植排斥反應等，都屬于Ⅳ型變態反應。